사건의 피해자들은 몸집이 큰 여성들, 끔찍하게도 그들의 피부는 모두 벗겨져 있다.FBI 수습 요원 클라리스 스탈링(조디 포스터)은 상관인 잭 크로포드에게 이 사건을 조사하라는 지시를 받는다. 수사당국은 그때까지 사건의 단서 조차 찾지 못하고 있었다. 크로포드는 사건을 해결하기 위해 한니발 렉터 박사를 면담할 것을 스탈링에게 지시한다. 자신의 환자들 아홉명을 죽여서 그들을 먹은 죄로 감옥에 갇혀 있는 한니발 렉터는 독심술의 대가이다. 첫 대면 부터 상대에게 모든 것을 간파당한 스탈링은 섬뜩한 느낌을 받지만 범인의 정체를 알아내기 위해 렉터 박사와 대화를 계속 하게 되고 그는 서로에게 미묘한 감정을 느낀다. 한편 상원의원의 딸 캐서린이 버팔로 빌에게 납치되면서 스탈링은 수사당국으로 부터 이 사건에서 제외되게 된다. 범인의 정체를 알려주는 댓가로 좀더 평안한 수감생활을 보장받은 박사는 이감을 앞두고 교묘한 방법으로 호송인들을 살해한 다음 탈옥을 하게 되는데...