피터와 레이먼드, 이곤은 뉴욕에서 초자연학을 연구하는 교수들이다. 다소 엉뚱하고 비현실적인 이들의 연구는 인정을 받지 못하게 되고 그들은 그만 대학에서 쫓겨나고 만다. 하루 아침에 실직자로 둔갑해 버린 이들 세 사람은 귀신을 잡는 회사를 설립하게 되고 자신들의 연구 이론을 증명하고자 한다. 그러나 주변의 멸시는 계속되고 이들은 무료한 나날을 보낸다. 그러던 어느날 유령을 불러 일으키는 막강한 악령의 세력이 다시 되살아나 곳곳에서 유령들이 출몰을 해 시민들을 괴롭히기 시작하고, 이들은 시민을 보호하고 유령을 잡기 위해 분주한 나날을 보내기 시작한다. 유령을 잡는데 공헌을 한 이들 셋은 고스트 버스터즈(유령 사냥꾼)란 이름의 새로운 영웅으로 불리게 된다. 유령의 세력을 지배하고 불러 일으키는 가공할 힘의 원천을 쫓던 세사람은 결국 지옥의 사자인 고저와 맞붙게 되는데...