맥도널드는 <트레인스포팅>에서 이완 맥그리거의 하룻밤 상대역으로 출연, BAFTA 상에 후보로 지목되면서 화려하게 데뷔하였다. 그 이후, 그녀는 <키싱 투나잇(In Stella Does Tricks)>의 10대 창녀, <네버랜드를 찾아서>에서의 피터팬. <사랑의 목소리(Some Voices)>에서 정신 분열증 환자를 연기한 다니엘 크레이그를 유혹하는 뻔뻔한 소녀 역 등 많은 영화에서 색다른 캐릭터와 연기로 사람들에게 강렬한 인상을 남겼다. 그녀의 연기가 가장 돋보이는 작품으로는 <고스포드 파크>를 비롯해 를 대표적으로 꼽을 수 있다. 로버트 알트만의 스릴러 <고스포드 파크>에서 그녀는 스타급 배우들 사이에서 독보적인 빛을 발하며 엠파이어 어워드 최우수 여우주연상을 수상 하였으며, 영화 배우 조합상의 단체 연기상을 수상하기도 하였다. 또한 를 통해 인디펜던트 스피릿 어워드의 최우수 여우 주연상을 수상하였으며, 리차드 커티스 감독의 HBO 영화를 통해 에미상 수상 및 골든 글로브 최우수 여우 조연상 후보에 올랐다. 최근 켈리 맥도널드는 안젤리카 휴스턴과 샘 록웰이 출연하는 의 촬영을 마쳤으며, 현재 토미 리 존스와 함께 를 촬영 중이다.

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